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探寻肿瘤细胞上的突破口

发布时间:2014-11-01   点击率:962
肿瘤细胞中有一些突变也许与细胞癌变没有关系,但是它们却给肿瘤细胞造成了不小的隐患,让某些选择性的抗癌药有机可乘。

抗癌研究的一大关键问题就是在做到有效杀灭肿瘤细胞的同时如何才能保证不会误伤非肿瘤细胞。从理论上来说,因为肿瘤细胞有其独特的遗传突变背景,我们可以很容易区分肿瘤细胞和其它正常的非肿瘤细胞,所以做到这一点似乎应该不难。可是在临床实践中却发现要做到这一点简直比登天还难。近日,Muller等人取得了最新的研究成果,即如何有效地利用“乘客突变(‘passenger’ mutation,即非致癌突变)”定点杀灭肿瘤细胞。因为这些突变能够降低肿瘤细胞的遗传冗余度(genetic redundancies),使肿瘤细胞变得非常脆弱,比较容易被抗癌药物杀灭。

绝大部分肿瘤研究工作全都集中在导致癌症发生的“司机突变(‘driver’ mutation)”上,这种突变通常都会激活致癌基因或者使抑癌基因失活,所以一直都是抗癌药物的首选攻击目标。根据近几十年来对这些突变致癌作用机制的研究成果也相应的开发出了一些抗癌药物。比如分别用于治疗慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukaemia)、黑色素瘤(melanoma)和乳腺癌(breast cancer)的BCR-ABL、BRAF和ERBB2蛋白抑制剂类药物都属于比较成功的典范。可是这套抗癌策略在治疗其它类型的肿瘤疾病时似乎就不那么灵验了,即便在我们已经非常清楚致癌突变的情况下还是会束手无策。

于是就有人想到是不是可以利用乘客突变做点文章。虽然在细胞的癌变过程中只有那很少的一部分司机突变起到了决定性的作用,但是在香烟、紫外线等致癌因素的作用下,随着细胞的癌变,细胞自身也会逐渐积累一些其它的遗传突变。比如在实体瘤细胞中就可以积累数万个这样的突变。所以从理论上来说,一旦发现某种药物对某种乘客突变有效,那么就可以用这种药物对癌细胞进行“定向爆破”了。

Muller等人发现这种治疗策略的确是行得通的。我们知道在生物学上有很多必需的生理过程至少都得两个或更多的、编码功能相似蛋白的基因协同作用才能够完成。这种部分的冗余性源自基因的复制过程,而且这也是非常普遍的一种现象,在千万年的进化历程中一直保留了下来。这种部分冗余性现象的作用之一就是保证当我们因为某种原因不小心丢失了一个基因之后还不至于产生致命性的影响,除非两个基因全都丢失了。所以Muller等人猜测如果乘客突变使一个基因失活,那么第二个类似的基因对于肿瘤细胞就显得至关重要了,一旦受到影响就可以让肿瘤细胞死亡(图1)。

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图1 针对乘客突变的抗癌新疗法。在肿瘤细胞的基因组中存在很多“乘客突变”,它们并不会直接导致癌症发生,但是却给我们提供了很多可乘之机让我们能够消灭肿瘤细胞。a,Muller等人发现在成胶质细胞瘤中会缺失编码烯醇化酶的ENO1基因,所以这些肿瘤细胞就只能依靠同样编码烯醇化酶,但是表达量要低得多的ENO2基因。b,正常细胞在面对图中绿色圆圈所示的烯醇化酶抑制剂时可以存活下来,因为正常细胞里烯醇化酶的表达量非常高。可是一点点烯醇化酶抑制剂就足以杀灭缺失了ENO1基因的肿瘤细胞。

Muller等人为了验证这个想法对大量的乘客突变进行了梳理,最后从成胶质细胞瘤(glioblastoma)细胞中找到了使某一个冗余基因失活(缺失)的乘客突变作为他们的研究对象。他们发现在多个成胶质细胞瘤细胞中都存在ENO1基因缺失的现象,这很有可能是因为这个基因的周围同时存在一个或多个抑癌基因的缘故,在这几个抑癌基因被灭活的同时也殃及了ENO1基因。ENO1基因是我们人体内编码烯醇化酶(enolase)的三大基因之一,烯醇化酶是糖氧化供能过程所必需的一种酶。这三大基因全都源自5亿年前诞生的一个烯醇化酶基因,但每一种基因在各个组织中的表达水平都各不相同。比如在脑组织中表达量最高的就是ENO1基因,ENO2基因的表达量就比较小。

结果Muller等人发现,这种缺失了ENO1基因的脑肿瘤细胞对ENO2基因抑制剂的敏感程度要远远高于平均水平。于是他们用两种不同的抑制方法进行了体外细胞试验,这两种方法分别采用的是烯醇化酶小分子抑制剂和特异性针对烯醇化酶mRNA的小发卡结构RNA(shRNA)沉默技术。结果发现对于正常细胞而言,由于存在大量的ENO1蛋白,所以针对ENO2 mRNA的shRNA或者小分子抑制剂根本不起什么作用。但是对于缺失了ENO1
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